Procoralan 7.5mg- thuốc giảm đau thắt ngực

Một nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm đánh giá ảnh hưởng của ivabradin trên khả năng lái xe cho thấy không có thay đổi nào được ghi nhận. Tuy nhiên, các trường hợp ảnh hưởng đến khả năng lái xe do các tác dụng trên thị giác đã được báo cáo trong khi lưu hành. Ivabradin có thể tạm thời gây ra hiện tượng mắt chói sáng. Khả năng xuất hiện hiện tượng mắt chói sáng nên được lưu ý trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sánh thay đổi đột ngột. Đặc biệt lái xe vào ban đêm.Ivabradin không ảnh hưởng lên khả năng vận hành máy móc.

Phụ nữ có khả năng có thai:Phụ nữ có khả năng có thai cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt quá trình điều trị.

Phụ nữ mang thai:Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hiện có còn giới hạn trong việc sử dụng ivabradin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản. Những nghiên cứu này đã chỉ ra hậu quả gây nhiễm độc thai nhi và quái thai. Những nguy cơ này trên người chưa được biết đến. Do đó, ivabradin là chống chỉ định trong thời gian mang thai.

Phụ nữ cho con bú:Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ivabradin được bài tiết qua sữa mẹ. Do đó, ivabradin là chống chỉ định trong thời gian cho con bú. Phụ nữ cần điều trị với ivabradin nên dừng cho con bú. Và chọn phương pháp ăn khác cho con.

Khả năng sinh sản: Các nghiên cứu trên chuột cho thấy không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái.

Viên nén Procoralan 5mg có màu hồng, bao phim, hình thuôn, có khía ở 2 mặt, một mặt khắc số “5”, mặt kia có biểu tượng .Viên nén Procoralan 7.5mg có màu hồng, bao phim, hình tam giác, một mặt khắc số “7.5”, mặt kia có biểu tượng .Các viên nén được đóng gói trong các vỉ (nhôm/PVC) in ngày chứa 14 viên nén. Một hộp có 4 vỉ.

3 năm kể từ ngày sản xuất.

Quá liều có thể dẫn đến nhịp chậm nghiêm trọng và kéo dài (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Nhịp chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại chuyên khoa sâu. Trong trường hợp nhịp chậm kèm theo kém dung nạp về huyết đọng, có thể cần cân nhắc điều trị triệu chứng, bao gồm thuốc kích thích beta tiêm tĩnh mạch như isoprenaline. Nếu cần, có thể tạm thời đặt máy tạo nhịp.

Nhóm dược lý – điều trị: Thuốc tim mạch, các chế phẩm khác về tim, mã ATC: C01EB17.

Ivabradin trong Procoralan là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim.

Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng lh ở võng mạc mà rất giống với dòng lf ở tim. Dòng lh này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradin ức chế một phần dòng lh làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.

Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin ở người là sự giảm tần số tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích sự giảm tần số tim với các liều tới 20mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút (xem mục

Với liều khuyến cáo thông thường, tần số tim giảm khoảng 10 nhịp mỗi phút lúc nghĩ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng cho tim và giảm nhu cầu oxygen cho cơ tim.Ivabradin không có ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất:

– Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradin không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc chỉnh sửa đoạn QT trên diện tâm đồ.

Hiệu quả chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradin được nghiên cứu trong 5 thử nghiệm mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên (3 so với giả dược, 1 so với atenolol, 1 so với amlodipine).

Những thử nghiệm này bao gồm tổng cộng 4,111 bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định mạn tính, trong số này có 2,617 người uống ivabradin.Ivabradin với liều mỗi lần 5mg, mỗi ngày 2 lần, có hiệu lực trên các thông số làm test gắng sức trong vòng 3 – 4 tuần điều trị. Hiệu lực cũng được khẳng định với liều mỗi lần 7.5mg, ngày 2 lần.

Đặc biệt, lợi ích tăng thêm với liều trên 5mg, mỗi ngày 2 lần được xác định qua nghiên cứu so sánh với thuốc tham chiếu (so sánh với atenolol): tổng thời gian gắng sức vào cuối liều tăng khoảng 1 phút sau một tháng điều trị với liều mỗi lần 5mg, ngày 2 lần và được cải thiện thêm khoảng 25 giây sau khi điều trị thêm 3 tháng với liều tăng lên mỗi lần 7.5mg, ngày 2 lần.

Trong nghiên cứu này, các lợi ích chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradin được xác định trên bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Hiệu lực của liều 5 và 7.5mg mỗi ngày 2 lần là nhất quán qua các nghiên cứu về các thông số test gắng sức (tổng thời gian gắng sức, thời gian cho đến khi đau ngực buộc phải ngừng gắng sức, thời gian cho đến khi xuất hiện cơn đau thắt ngực, thời gian cho đến khi xuất hiện đoạn ST chênh xuống 1mm) và kết hợp với giảm khoảng 70% tần số các cơn đau thắt ngực.

Chế độ uống ivabradin 2 lần mỗi ngày đã cho hiệu lực không thay đổi trong 24 giờ.Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, so sánh với giả dược trên 889 bệnh nhân cho thấy ivabradin khi phối hợp với atenolol 50mg/ngày cho thấy mang lại hiệu quả cộng thêm trên tất cả các chỉ số của test gắng sức ngay cả ở thời điểm nồng độ của thuốc là thấp nhất (12 giờ sau khi uống).

Phối hợp với amlodipine

Trong một nghiên cứu trên 725 bệnh nhân, chọn ngẫu nhiên và so sánh với giả dược, thấy ivabradin không có hiệu lực cộng thêm khi phối hợp với amlodipine 10mg/ngày vào thời điểm nồng độ của thuốc ở mức thấp nhất (12 giờ sau khi uống thuốc), nhưng có hiệu lực cộng thêm vào thời điểm nồng độ của thuốc ở mức cao nhất (3 – 4 giờ sau khi uống).

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược trên 1277 bệnh nhân, ivabradin cho thấy hiệu quả cộng thêm đáng kể có ý nghĩa thống kê trong việc đáp ứng điều trị (được xác định là việc giảm ít nhất 3 cơn đau thắt ngực mỗi tuần và/hoặc tăng thời gian xuất hiện ST chênh xuống 1mm ít nhất 60 giây trong test gắng sức) khi phối hợp với amlodipine 5mg/ngày hoặc nifedipin GITS 30mg/ngày vào thời điểm nồng độ của thuốc ở mức thấp nhất (12 giờ sau khi uống ivabradin) trong 6 tuần điều trị (tỷ số chênh = 1.3, 95%CI[1.0-1.7]; p=0.012).

Test gắng sức

Đối với tiêu chí phụ trong test gắng sức, ivabradin không cho hiệu quả cộng thêm vào thời điểm nồng độ của thuốc ở mức thấp nhất nhưng cho hiệu quả cộng thêm ở thời điểm nồng độ của thuốc ở mức cao nhất (3 – 4 giờ sau khi uống ivabradin). Hiệu lực của ivabradin được duy trì trong suốt thời gian điều trị 3 hoặc 4 tháng trong các thử nghiệm về hiệu quả điều trị. Không có bằng chứng về dung nạp dược lý học (mất hiệu lực) xảy ra trong quá trình điều trị hoặc hiện tượng dội ngược (rebound) sau khi ngừng thuốc đột ngột.

Tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ

Tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradin đi kèm với tác dụng giảm nhịp tim phụ thuộc liều lượng và giảm rõ rệt về tích số tần số huyết áp (tần số tim X huyết áp tâm thu) khi nghỉ ngơi và khi gắng sức. Tác dụng của thuốc này trên huyết áp và trên sự đề kháng mạch ngoại biên hầu như không có và không có ý nghĩa lâm sàng.Sự giảm tần số tim kéo dài đã được chứng minh với bệnh nhân dùng ivabradin trong ít nhất 1 năm (n = 713). Không nhận thấy thuốc này có ảnh hưởng tới chuyển hóa glucose và lipid.

Hiệu lực chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradin cũng được xác định trên bệnh nhân tiểu đường (n = 457) với các thông số an toàn tương tự khi so sánh với dân số chung.Một nghiên cứu lớn, nghiên cứu BEAUTIFUL, đã được tiến hành trên 10,917 bệnh nhân có bệnh động mạch vành và rối loạn chức năng thất trái (LVEF < 40%), trên nền trị liệu tối ưu với 86.9% bệnh nhân dùng các thuốc chẹn beta. Tiêu chí đánh giá chính là tổ hợp các biến cố tử vong do tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc nhập viện vì suy tim mới mắc hoặc suy tim tiến triển. Nghiên cứu này cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ các biến cố chính giữa nhóm dùng ivabradin so với nhóm chứng (nguy cơ tương đối ivabradin: placebo 1.00 , p=0.945).Trong phân nhóm các bệnh nhân có triệu chứng đau thắt ngực được lựa chọn ngẫu nhiên (n = 1,507), không xác định được sự khác biệt về độ an toàn liên quan đến tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim (ivabradin 12.0% so với nhóm chứng 15.5%, p = 0.05).

Nghiên cứu quy mô lớn SIGNIFY

Nghiên cứu quy mô lớn SIGNIFY đã được tiến hành trên 19,102 bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và không bị suy tim (LVEF > 40%), trên nền liệu pháp điều trị tối ưu. Người ta đã sử dụng một liệu pháp điều trị với liều cao hơn liều được phê duyệt (liều khởi đầu là 7.5mg hai lần một ngày, 5mg hai lần mỗi ngày nếu tuổi của bệnh nhân ≥ 75, và tăng liều lên tới 10mg hai lần một ngày). Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là sự kết hợp tỉ lệ tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim không gây tử vong.

Nghiên cứu này đã cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tiêu chí phối hợp chính (PCE) của nhóm sử dụng ivabradin khi so sánh với nhóm chứng (nguy cơ tương đối ivabradin/nhóm chứng là 1.08, p = 0.197). Nhịp tim chậm đã được báo cáo chiếm 17.9% số bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng ivabradin (so với 2.1% thuộc nhóm placebo).

Trong nghiên cứu này, 7.1% bệnh nhân sử dụng verapamil, diltiazem hoặc chất ức chế mạnh CYP 3A4. Trong một phân nhóm bệnh nhân đau thắt ngực chỉ định trước, đã quan sát thấy có sự tăng nhẹ có ý nghĩa thống kê về tiêu chí phối hợp chính (PCE) trên bệnh nhân đau thắt ngực mức độ CCS độ II hoặc cao hơn tại điểm nền (n = 12049) (tỉ lệ hàng năm là 3.4% so với 2.9%, nguy cơ tương đối giữa ivabradin và nhóm chứng là 1.18, p = 0.018).

Tuy nhiên, không thấy sự tăng này ở phân nhóm toàn bộ bệnh nhân đau thắt ngực mức độ CCS ≥ I (n = 14286) (nguy cơ tương đối ivabradin/nhóm chứng là 1.11, p = 0.110). Liều cao hơn so với liều được phê duyệt được sử dụng trong nghiên cứu này đã không giải thích đầy đủ được những kết quả trên.Nghiên cứu SHIFT là nghiên cứu quốc tế lớn, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi có kiểm chứng với giả dược, tiến hành trên 6505 bệnh nhân trưởng thành có kèm suy tim ổn định mạn tính (từ 4 tuần trở lên), độ suy tim NYHA từ II đến IV, có phân suất tống máu thất trái giảm (LVEF ≤ 35%) và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70 nhịp/phút.

Bệnh nhân đã sử dụng các thuốc điều trị suy tim theo điều trị chuẩn gồm thuốc chẹn beta (89%), thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) và/hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensine (ƯCTT) (91%), thuốc lợi tiểu (83%), thuốc kháng aldosterone (60%). Ở nhóm ivabradin, 67% bệnh nhân được điều trị với liều ivabradin 7.5mg, 2 lần/ngày. Thời gian theo dõi trung bình là 22.9 tháng. Việc điều trị với ivabradin làm giảm nhịp tim trung bình khoảng 15 nhịp/phút so với mức nhịp tim ban đầu là 80 nhịp/phút.

Sự khác biệt về nhịp tim giữa 2 nhánh điều trị bằng ivabradin và nhóm chứng là 10.8 nhịp/phút ở ngay thứ 28; 9.1 nhịp/phút ở tháng thứ 12 và 8.3 nhịp/phút ở tháng thứ 24.Nghiên cứu này đã cho thấy sự giảm đáng kể trên lâm sàng, rõ rệt và có ý nghĩa thống kê nguy cơ tương đối (18%) các tiêu chí chính là tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng (tỷ số chênh: 0.82, 95%CI (0.75; 0.90) – p < 0.0001); lợi ích này thấy rõ sau 3 tháng khởi trị. Giảm nguy cơ tuyệt đối là 4.2%.

Những kết quả đạt được trên các tiêu chí chính chủ yếu là do hiệu quả của thuốc trên suy tim, nhập viện do suy tim tăng nặng (nguy cơ tuyệt đối giảm 4.7%) và tử vong do suy tim (nguy cơ tuyết đối giảm 1.1%).Hiệu quả điều trị trên các tiêu chí chính, các phân nhóm của nó và trên các tiêu chí phụ

	Ivabradine (N = 3241) n (%)	Placebo (N = 3264) n (%)	Tỷ số chênh [95% Cl]	p – value
Tiêu chí chính	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82 (0.75;0.90]	< 0.0001
Các phân nhóm trong tiêu chí chính
Tử vong do tim mạch	449 (13.85)	491 (15.04)	0.91 [0.80:1.03]	0.128
Nhập viện do suy tim tăng mạnh	514 (15.86)	672 (20.59)	0.74 [0.66;0.83]	< 0.0001
Các tiêu chí phụ
Tử vong do mọi nguyên nhân	503 (15.52)	55 (16.91)	0.90 [0.80;1.02]	0.092
Tử vong do suy tim	113 (3.49)	151 (4.63)	0.74 [0,58;0,94]	0.014
Nhập viện do mọi nguyên nhân	1231 (37.98)	1356 (41.54)	0.89 [0.82;0.96]	0.003
Nhập viện do nguyên nhân tim mạch	977 (30.15)	1122 (34.38)	0.85 [0.78;0.92]	0.0002

Quan sát thấy hiệu quả cải thiện đáng kể tiêu chí chính ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta (tỷ số chênh: 0.85; 95% Cl (0.76; 0.94). Trong phân nhóm bệnh nhân có nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút và đang được điều trị chẹn beta liều đích theo khuyến cáo, không quan sát thấy lợi ích đáng kể trên các tiêu chí chính (tỷ số chênh: 0.97; 95%CI (0.74; 1.28) và trên các tiêu chí phụ, bao gồm nhập viện do suy tim tăng nặng (tỷ số chênh: 0.79; 95% Cl (0.56; 1.10) hoặc tử vong do suy tim (tỷ số chênh: 0.69, 95% Cl (0.31; 1.53)).

Trong phân nhóm bệnh nhân có nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút (n= 4150), quan sát thấy tiêu chí đánh giá chính giảm mạnh 24% (tỷ số chênh: 0.76; 95% Cl (0.68; 0.85) – p < 0.0001) và ở các tiêu chí phụ khác, bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân (tỷ số chênh: 0.83, 95% Cl (0.72; 0.96) – p = 0.0109) và tử vong do tim mạch (tỷ số chênh: 0.83; 95% Cl (0.71; 0.97) – p = 0.0166). Trong phân nhóm bệnh nhân này, độ an toàn của ivabradin tương đương với toàn bộ nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Sự cải thiện trong các tiêu chí đánh giá chính nhất quán theo giới, phân loại NYHA, suy tim do nguyên nhân thiếu máu cục bộ hay không do thiếu máu và tiẻn sử tiểu đường hay tăng huyết áp.

Phân độ NYHA cải thiện có ý nghĩa vào thời điểm đánh giá cuối cùng, 887 (28%) bệnh nhân ở nhóm dùng ivabradin được cải thiện so với 776 (24%) bệnh nhân ở nhóm chứng (p = 0.001).

Trẻ em:

Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược tiến hành trên 116 bệnh nhi (17 bệnh nhi từ 6 – 12 tháng tuổi, 36 bệnh nhi từ 1 – 3 tuổi và 63 bệnh nhi từ 3 – 18 tuổi có suy tim mạn tính và bệnh cơ tim giãn đã được điều trị tối ưu. 74 bệnh nhi được dùng thêm ivabradin (tỷ lệ 2:1).Liều dùng khởi đầu là 0.02mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày (đối với nhóm 6 – 12 tháng tuổi), 0.05mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày (đối với nhóm 1 – 3 tuổi và 3 – 18 tuổi có cân nặng dưới 40kg) và 2.5mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày (đối với nhóm 3 – 18 tuổi có cần nặng trên 40kg).

Liều dùng được điều chỉnh tùy thuộc vào đáp ứng điều trị với liều tối đa 0.2mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày, 0.3mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày và 15mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày tương ứng. Trong nghiên cứu này, ivabradin được sử dụng dưới dạng lỏng dùng đường uống hoặc viên nén 2 lần mỗi ngày. Sự không khác biệt về mặt dược động học của 2 dạng bào chế đã được thể hiện trong nghiên cứu cắt ngang 2 giai đoạn ngẫu nhiên nhãn mở trên 24 người lớn tình nguyện khỏe mạnh.Việc giảm 20% nhịp tim, không có chậm nhịp, đã đạt được ở 69.9% bệnh nhân nhóm ivabradin so với 12.2% bệnh nhân nhóm giả dược trong suốt quá trình chỉnh liều 2 – 8 tuần (tỷ số chênh: E = 17. 24, 95% CI[5.91; 50.30])

Liều trung bình của ivabradin cho phép mức giảm nhịp tim 20% là 0.13 ± 0.04mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày, 0.10 ± 0.04mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày và 4.1 ± 2.2mg/kg thể trọng 2 lần mỗi ngày tương ứng với các nhóm tuổi 6 – 12 tháng, 1 – 3 tuổi và 3 – 18 tuổi có cân nặng dưới 40kg, và 3 – 18 tuổi có cân nặng trên 40kg.Phân suất tống máu thất trái tăng trung bình từ 31.8% lên 45.3% tại tháng thứ 12 ở nhóm ivabradin so với 35.4% lên 42.3% ở nhóm giả dược. Có sự cải thiện về phân độ NYHA ở 37.7% bệnh nhân trong nhóm ivabradin so với 25% bệnh nhân ở nhóm giả dược.

Những sự cải thiện này không có ý nghĩa thống kê. Hồ sơ về độ an toàn, qua 1 năm, cho thấy tương tự với những điều đã được mô tả ở bệnh nhân suy tim mạn tính người lớn.Hiệu quả lâu dài của ivabradin trên sự tăng trưởng, dậy thì và phát triển chung cũng như hiệu quả lâu dài của việc điều trị với ivabradin lúc nhỏ trong việc làm giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong do tim mạch hiện chưa được nghiên cứu.

Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) đã miễn việc nộp kết quả nghiên cứu với Procoralan từ tất cả các nghiên cứu trên đối tượng trẻ em trong điều trị đau thắt ngực. Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu đã miễn việc nộp kết quả nghiên cứu với Procoralan trên đối tượng trẻ em từ 0 – 6 tháng tuổi trong việc điều trị suy tim mạn tính.

Trong điều kiện sinh lý, ivabradin được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10mg/ml). Ivabradin là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học qua chứng minh in vivo. Chất chuyển hoá N – khử methyl của ivabradin được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.

Ivabradin hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan.Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong từng cá thể về nồng độ thuốc (xem mục“Liều lượng và cách dùng”).

Ivabradin gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5mg, ngày 2 lần) là 22 ng/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10ng/mL ở trạng thái ổn định (CV = 38%).

Ivabradin được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N – Khử Methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất ivabradin ban đầu.

Sự chuyển hóa của chất chuyển hoá có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradin có ái lực yếu với CYP 3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4.

Vì vậy ít có khả năng là ivabradin đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.

Ivabradin đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70 – 75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

Động học của ivabradin là tuyến tính với liều uống 0.5 – 24mg.

Với người cao tuổi: Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.

Suy thận: ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15 – 60ml/phút) tới động học của ivabradin là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của các ivabradin và chất chuyển hóa chính S 18982.

Suy gan: với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child – Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradin và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhi: Dữ liệu dược động học của ivabradin trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự với dược đông học được mô tả trên người lớn tuổi khi áp dụng chế độ chỉnh liều dựa trên tuổi và cân nặng.

Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy. Tần số tim giảm gần như là tuyến tính khi tăng các nồng độ ivabradin và S18982 trong huyết tương cho tới liều 15 – 20mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradin trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên.

Nồng độ cao của ivabradin có thể gặp khi phối hợp ivabradin với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức. Trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4. Mối quan hệ dược động học/dược lực học của ivabradin trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự mối quan hệ dược động học/dược lực học đã dược mô tả ở người lớn.